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L'edificio sacro fu progettato da Pierre D'Angicourt ed edificato nel Trecento su iniziativa di Carlo II d’Angiò, che ricondusse la città alla cristianità, dopo il lungo periodo arabo-musulmano.
La chiesa presenta una rigorosa e slanciata facciata in muratura, la cui sobrietà è interrotta solo da un bel portale, il cui arco, decorato con elementi scultorei e dallo stemma angioino, è retto da sottili colonne lineari e a tortiglione; e da uno splendido rosone lapideo a 16 raggi ricostruito nel 1943.
L'interno a navata unica, molto alta e con un soffitto a capriate lignee, è illuminata da 4 monofore; i muri perimetrali riportano alla sommità tracce di affreschi settecenteschi che narrano episodi della vita di San Francesco d'Assisi. L'abside poligonale, separata dalla navata da un arco di 18 metri, è affrescata con storie della Passione ed illuminata da tre alte monofore; al di sotto della grande monofora di destra si trova una bifora in gotico flamboyant che fa da cornice ad un'Annunciazione del 1300. Tra gli elementi decorativi i cinque (fino al 1942 erano 8) altari di gusto barocco e in pietra arenaria voluti da San Francesco Fasani, ognuno sormontato da pregevoli statue lignee (San Francesco e l'Immacolata di Giacomo Colombo; l'Ecce Homo; il Gesù Crocifisso; Sant'Antonio da Padova) e il pulpito rinascimentale, riadattamento di un sarcofago nobiliare.
Sotto l’altare maggiore si conservano le reliquie del Padre Maestro, San Francesco Antonio Fasani, primo santo della Capitanata, canonizzato il 13 aprile 1986 da Papa Giovanni Paolo II; i miracoli del Santo dei poveri, dei reietti e dei carcerati, che qui visse per 35 anni sono narrati da due tele.
Attraverso una porta posta sulla parete di sinistra della navata si accede alla cappella dell'Addolorata dove si conservano le statue del Cristo Morto, della Vergine Addolorata e dello stesso San Francesco Antonio Fasani, oltre ad una tela raffigurante la Deposizione dalla Croce.
Collegato al santuario è il convento dei frati minori conventuali, in cui è visitabile la cella di San Francesco Antonio Fasani.
